總結報告

早前有在實驗室裏對老鼠進行的研究發現，大腦的有絲分裂後神經元在被提示重新進入細胞周期時，會迅速變得衰老（Chow 等人之 2019 年論文）。最近，透過一種新的生物資訊方法進行的一項新研究發現，這種現像在人腦裏面獲得保存，而憑著該種新的生物資訊方法，研究人員也首次能夠在不受偏見影響之情況下描繪這些細胞的性質（Wu 等人之 2024 年論文）。值得注意的是，這種重新進入現象更多出現於阿茲海默症患者身上。憑著以上發現，研究人員有望能夠更加深入瞭解神經退化過程，而這種以生物資訊為基礎的新研究方法的穩當性在其他疾病模型和跨物種環境中得到驗證。

内容
研究背景
阿茲海默症是最為常見的認知障礙症，至今仍然沒有醫治方法。雖然抗 β 澱粉樣蛋白 (Aβ) 單克隆抗體藥物「侖卡奈單抗」(Lecanemab) 最近獲批准使用，為人們帶來一些希望，但這種藥物在主要用於治療該疾病的早期階段時，只具備較為有限的有效性，並且有引致腦腫脹或出血的副作用之顧慮（van Dyck 等人之 2023 年論文），這表示還需要有更多的其他策略，來幫助患有阿茲海默症系列疾病的更廣泛類型患者（Aisen 等人之 2017 年論文）。事實上，以降低風險為基礎的預防試驗或可在保護神經元健康和大腦功能方面為人們帶來更大的希望（Crous-Bou 等人之 2017 年論文）。

一直以來，人們大多認為大腦裏面的大多數神經元已經處於有絲分裂後的階段，並且不再具備分裂能力。但是，重新進入神經元細胞周期的錯誤事件之前被報導為一小部分的成熟神經元發生不可逆轉的變化（Wong 及 Chow 之 2023 年論文），而這種變化經常在發生阿茲海默症的兩種具代表性的病狀 — 即 Aβ 的沉積和 tau 神經元纖維的纏結 — 之前很久就已經出現（Wong 及 Chow 之 2023 年論文）。這表示，任何重新進入細胞周期的嘗試，都有可能會直接引起神經元細胞穩態失衡，而這又可能會促使澱粉樣前體蛋白 (APP) 的異常處理和 tau 蛋白過度磷酸化，進而在之後引發疾病病狀。因此，我們相信，可取做法是針對這種神經元不可逆轉事件背後的關鍵調控因子，設計有關的干預措施，作為預防阿茲海默症的相關致病機制的一種創新策略。

需要採用創新的分析方法，客觀地識別和描繪有關細胞
自以上細胞首次被偵測和發現以來（Smith 及Lippa 之 1995 年論文），二十多年裏，細胞遺傳學以及免疫組織學技術一直是硏究重新進入神經元細胞周期事件的主要實驗方法。但是，這些技術不足以用來剖析在該等神經元亞群内發生的普遍分子變化。為克服這個問題，我們的團隊借助公開的單細胞核轉錄組測序 (snRNA-seq) 數據集來進行研究。該等數據集是使用從人類受測試者那裏採集的腦組織製備的，就是先分離出單個細胞核，然後對它們的核糖核酸 (RNA) 進行測序，從而得出採樣時細胞活動的一個快照。細胞周期本身由數個不同階段構成，包括生長、脫氧核醣核酸 (DNA) 合成、專門關係到細胞分裂的生長和有絲分裂，而以上每個階段都由執行該周期階段所需的一組特徵蛋白質加以定義。因此，我們藉著核糖核酸圖譜分析，能夠使用生物資訊學方法，根據大約 350 個與細胞周期相關基因的表現量，來給每一個細胞核分配一個分數。這項分析顯示，興奮性神經元的一個獨特的亞群確有重新進入細胞周期。但是，那些細胞並沒有普遍地成功通過整個細胞周期以產生子神經元。相反，那些重新開始細胞周期的細胞亦表現出與細胞衰老相關的較高基因表現量 — 這是正常細胞通常用來永久停止異常的細胞周期事件的一個保護機制。那些神經元實質上是再次喚醒了細胞周期機制，但這種重新激活導致它們進入衰老狀態，而不是完成細胞分裂。

揭示有關細胞與人類神經退化性疾病的臨床相關性
由於那些細胞在人腦裏較稀有，而且有隨機的空間分佈，因此，在使用傳統實驗方法進行分析時，那些細胞的分子概況和與特定疾病相關的異質性至今還不清楚。我們的團隊利用生物資訊學工具，首次發現阿茲海默症病人大腦裏面的神經元以較高的速度重新進入細胞周期。此外，那些重新進入細胞周期並且衰老的神經元展現出多個基因（包括直接促進 Aβ 產生的基因）的較高表現量，表示有較高的阿茲海默症風險。為進一步測試我們新設計的導向裝置的廣泛適用性，我們的團隊也在柏金遜症和利維體認知障礙症患者的大腦中進行了類似分析，發現與健康的大腦相比，上述疾病患者的重新進入細胞周期的神經元的比例也較高。

結論

雖然在現階段還未清楚病人大腦裏的神經細胞重新進入細胞周期的較高比率在神經生物學上之意義，但這項研究所採用的分析方法提供一種用來硏究大腦裏相關細胞的新工具。這種分析方法不單揭示神經退化性疾病背後的疾病機制，還讓硏究人員對大腦内特定的神經元亞群有更深入的瞭解。

參考資料：

作者：
香港中文大學生命科學學院助理教授周熙文教授

2024年6月