总结报告

早前有在实验室里对老鼠进行的研究发现，大脑的有丝分裂后神经元在被提示重新进入细胞周期时，会迅速变得衰老（Chow 等人之 2019 年论文）。最近，透过一种新的生物资讯方法进行的一项新研究发现，这种现像在人脑里面获得保存，而凭著该种新的生物资讯方法，研究人员也首次能够在不受偏见影响之情况下描绘这些细胞的性质（Wu 等人之 2024 年论文）。值得注意的是，这种重新进入现象更多出现于阿兹海默症患者身上。凭著以上发现，研究人员有望能够更加深入了解神经退化过程，而这种以生物资讯为基础的新研究方法的稳当性在其他疾病模型和跨物种环境中得到验证。

内容
研究背景
阿兹海默症是最为常见的认知障碍症，至今仍然没有医治方法。虽然抗 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 单克隆抗体药物「仑卡奈单抗」(Lecanemab) 最近获批准使用，为人们带来一些希望，但这种药物在主要用于治疗该疾病的早期阶段时，只具备较为有限的有效性，并且有引致脑肿胀或出血的副作用之顾虑（van Dyck 等人之 2023 年论文），这表示还需要有更多的其他策略，来帮助患有阿兹海默症系列疾病的更广泛类型患者（Aisen 等人之 2017 年论文）。事实上，以降低风险为基础的预防试验或可在保护神经元健康和大脑功能方面为人们带来更大的希望（Crous-Bou 等人之 2017 年论文）。

一直以来，人们大多认为大脑里面的大多数神经元已经处于有丝分裂后的阶段，并且不再具备分裂能力。但是，重新进入神经元细胞周期的错误事件之前被报导为一小部分的成熟神经元发生不可逆转的变化（Wong 及 Chow 之 2023 年论文），而这种变化经常在发生阿兹海默症的两种具代表性的病状 — 即 Aβ 的沉积和 tau 神经元纤维的缠结 — 之前很久就已经出现（Wong 及 Chow 之 2023 年论文）。这表示，任何重新进入细胞周期的尝试，都有可能会直接引起神经元细胞稳态失衡，而这又可能会促使淀粉样前体蛋白 (APP) 的异常处理和 tau 蛋白过度磷酸化，进而在之后引发疾病病状。因此，我们相信，可取做法是针对这种神经元不可逆转事件背后的关键调控因子，设计有关的干预措施，作为预防阿兹海默症的相关致病机制的一种创新策略。

需要采用创新的分析方法，客观地识别和描绘有关细胞
自以上细胞首次被侦测和发现以来（Smith 及Lippa 之 1995 年论文），二十多年里，细胞遗传学以及免疫组织学技术一直是硏究重新进入神经元细胞周期事件的主要实验方法。但是，这些技术不足以用来剖析在该等神经元亚群内发生的普遍分子变化。为克服这个问题，我们的团队借助公开的单细胞核转录组测序 (snRNA-seq) 数据集来进行研究。该等数据集是使用从人类受测试者那里采集的脑组织制备的，就是先分离出单个细胞核，然后对它们的核糖核酸 (RNA) 进行测序，从而得出采样时细胞活动的一个快照。细胞周期本身由数个不同阶段构成，包括生长、脱氧核糖核酸 (DNA) 合成、专门关系到细胞分裂的生长和有丝分裂，而以上每个阶段都由执行该周期阶段所需的一组特征蛋白质加以定义。因此，我们藉著核糖核酸图谱分析，能够使用生物资讯学方法，根据大约 350 个与细胞周期相关基因的表现量，来给每一个细胞核分配一个分数。这项分析显示，兴奋性神经元的一个独特的亚群确有重新进入细胞周期。但是，那些细胞并没有普遍地成功通过整个细胞周期以产生子神经元。相反，那些重新开始细胞周期的细胞亦表现出与细胞衰老相关的较高基因表现量 — 这是正常细胞通常用来永久停止异常的细胞周期事件的一个保护机制。那些神经元实质上是再次唤醒了细胞周期机制，但这种重新激活导致它们进入衰老状态，而不是完成细胞分裂。

揭示有关细胞与人类神经退化性疾病的临床相关性
由于那些细胞在人脑里较稀有，而且有随机的空间分布，因此，在使用传统实验方法进行分析时，那些细胞的分子概况和与特定疾病相关的异质性至今还不清楚。我们的团队利用生物资讯学工具，首次发现阿兹海默症病人大脑里面的神经元以较高的速度重新进入细胞周期。此外，那些重新进入细胞周期并且衰老的神经元展现出多个基因（包括直接促进 Aβ 产生的基因）的较高表现量，表示有较高的阿兹海默症风险。为进一步测试我们新设计的导向装置的广泛适用性，我们的团队也在柏金逊症和利维体认知障碍症患者的大脑中进行了类似分析，发现与健康的大脑相比，上述疾病患者的重新进入细胞周期的神经元的比例也较高。

结论

虽然在现阶段还未清楚病人大脑里的神经细胞重新进入细胞周期的较高比率在神经生物学上之意义，但这项研究所采用的分析方法提供一种用来硏究大脑里相关细胞的新工具。这种分析方法不单揭示神经退化性疾病背后的疾病机制，还让硏究人员对大脑内特定的神经元亚群有更深入的了解。

參考資料：

作者：
香港中文大学生命科学学院助理教授周熙文教授

2024年6月